by오희나 기자
2016.06.22 12:00:00
베타카테닌과 라스 단백질, 이중표적 대장암 치료제 개발
네이처 케미컬 바이올로지 14일자 온라인판 게재
[이데일리 오희나 기자] 국내연구진이 암세포 억제 화합물을 개발해 대장암 치료제를 상용화할수 있는 가능성을 제시했다.
미래창조과학부(장관 최양희)는 암을 유발하는 대표적인 인자인 베타카테닌과 라스 단백질을 동시에 분해해 암세포를 억제하는 혁신형 저분자 화합물 대장암 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다.
최강열 교수팀(연세대학교)이 주도한 이번 연구는 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구)의 지원을 받아 진행됐고 이번 연구 결과는 화학생물학 분야의 저명한 학술지 ‘네이처 케미컬 바이올로지 (Nature Chemical Biology)’에 14일 온라인판에 게재됐다.
대장암은 높은 빈도로 발병하는 암으로 현대사회의 암 사망원인의 주요 원인으로 꼽히고 있다. 현재 사용 중인 치료제들은 지속적 사용에 따라 내성과 저항성을 보여 이를 극복하기 위한 효과적 치료법의 개발이 요구되고 있다.
대장암은 APC와 KRas 돌연변이를 포함한 유전적 변이에 의해서 발생 하는데, 이들 돌연변이로 인해 많은 암환자들에게서 윈트·베타카테닌 및 라스 신호전달체계의 비정상적인 활성화가 관찰된다.
이에 따라 두 신호전달체계를 동시 제어 치료법은 암의 치료에 이상적일 것으로 제안됐다. 그러나 이들 신호전달체계 조절 메커니즘에 대한 연구가 거의 없는 실정이기 때문에, 신호전달계 제어 치료제는 개발되지 않고 있다.
연구팀은 선행연구를 통해 윈트·베타카테닌 신호전달계의 신호전달 억제를 통해서 라스 단백질이 분해될 수 있음을 규명했다.
이를 바탕으로 저분자 화합물 라이브러리를 검색해 윈트·베타카테닌 신호전달계 억제를 통한 베타카테닌과 라스 단백질을 동시 분해 가능한 화합물을 발굴했다.
또한 유도체 합성을 통해 발굴한 물질보다 물성 및 효능이 증진된 화합물 (KYA1797K)을 확보하고, 화합물이 돌연변이를 가진 다양한 대장암 세포의 성장 및 변화(transformation)를 억제함을 세포 수준 및 동물실험 수준에서 확인했다.
이 화합물이 실험용 쥐에 이종 이식된 대장암과 유전자 돌연변이로 인해 발생한 암의 성장을 크게 억제함을 복강 투여로 확인하고, 해당 화합물이 베타카테닌과 라스 단백질을 분해하는 약물조절 메커니즘을 규명했다.
이번 연구의 베타카테닌과 라스 단백질을 동시에 분해하는 저분자 화합물 및 치료 전략은 대장암을 비롯한 신호 전달계가 과활성화 돼있는 다양한 암에 적용할 수 있는 다중표적 항암제 개발에 적용할 수 있다. 또한 라스를 제어하는 항암제 개발에 신규 전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.
최강열 교수는“베타카테닌과 라스 단백질을 동시에 분해하는 것이 윈트·베타카테닌 및 라스 신호전달체계가 과활성화 돼있는 대장암과 다양한 암을 치료하는 다중표적 항암제 개발의 새로운 전략임을 보여줬다”며 “특히 라스 치료용 혁신형 항암제의 개발 가능성을 제시하였다”고 밝혔다.
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