병원성 면역세포의 만성염증 유지 기전 규명

by이순용 기자
2023.03.02 10:37:08

[이데일리 이순용 기자] 만성염증질환과 자가면역질환의 원인인 염증성 도움-T-17(T-helper-17, Th17) 세포가 조직 병변에서 병인성(pathogenic) 면역기능을 지속하는 기전이 규명됐다.

연세대 의과대학 미생물학교실 이준용 교수 연구팀은 뉴욕대학교 댄 리트만(Dan R. Littman) 교수 연구팀과 함께 세포 유전자 조절 단백질인 전사인자 RORα가 염증성 Th17 세포가 염증을 만성적으로 유지하는데 필수 인자라고 2일에 밝혔다.

이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지이며 셀(Cell) 자매지인 ‘이뮤니티’(Immunity)에 게재됐다. Th17 세포는 장과 같은 점막 장벽 조직에 주로 분포하며 항균 면역반응과 조직 항상성 유지에 필수적 역할을 한다. 하지만 염증성 장질환, 건선과 같은 만성염증질환에서는 그 기능이 염증성으로 변해 만성염증에 의한 조직 파괴의 주요 병인으로 작용한다.

실제로 Th17 세포의 주요 면역 매개 물질인 인터루킨-17에 대한 중화항체는 건선과 건선성 관절염 등 특정 면역 염증질환에 탁월한 효과를 보이고 있지만 Th17 세포의 정상적 항균 면역기능의 저해해 만성 칸디다증과 같은 진균(곰팡이류) 감염증 위험을 높이기도 한다. 만성염증질환 치료제 개발을 위해서는 Th17 세포의 병인성 기능만을 특이적으로 억제하는 것이 필요한 이유다.

Th17 세포의 분화, 기능 유지에 필수적인 마스터 조절(master regulator) 전사인자 RORγt를 표적으로 하는 염증질환 치료제 개발이 시도됐었다. 하지만 비특이적(non-specific) RORγt 활성 억제는 흉선세포(thymocyte) 발달에 관여하는 RORγt의 기능에도 영향을 미쳐 흉선림프종 발병을 유도하는 심각한 부작용이 있어 치료제 개발로 이어지지 못했다.

이에 연구팀은 염증성 Th17 세포의 병인성 면역기능을 조절하는 새로운 전사인자(transcription factor)와 시스-조절인자(cis-regulatory element) 발굴을 위한 연구를 진행했다. 시스-조절인자는 전사인자와 결합해 유전자 발현을 조절하는 유전체 서열부위로서 세포 특이적인 활성을 갖기 때문에 최근 유전자 치료제 개발을 위한 표적으로 주목을 받고 있다.

연구팀은 세포가 발현하는 유전자를 분석하는 전사체 분석과 세포에서 언제 어디서 얼마나 많은 유전자가 발현될지 결정하는 DNA 부착 화학적 마커를 알아보는 후성유전체 분석을 통해 염증성 Th17 세포 특이적인 활성 유전체 지형(active chromatin landscape)을 규명했다.

Rorc(t) +11kb intronic 인핸서 결합에 의한 RORα의 염증성 Th17 세포 계통 유지 기전.

Rorc(t)(RORγt의 유전자명) 유전자자리(locus)에 집중해 염증성 Th17 세포 특이적으로 RORγt의 발현을 조절하는 새로운 시스-조절인자들을 발굴한 결과 염증성 Th17 세포에서 RORγt의 지속적 발현을 유도하는 +11kb 인핸서(enhancer)와 그 활성을 조절하는 핵수용체(nuclear receptor) 전사인자 RORα의 기능을 규명할 수 있었다.

RORα가 없는 마우스에서 RORγt 발현과 병인성 면역기능 감소.

연구팀은 자가면역질환 마우스 실험을 진행해 RORα가 없는 마우스가 정상 쥐에 비해 염증성 Th17 세포 감소는 물론 병인성 만성염증반응에 의한 조직파괴 감소를 확인할 수 있었다. Rorc(t) +11kb 인핸서와 RORα 결합을 억제할 경우 염증성 Th17 세포에서 RORγt 발현과 병인성 면역기능이 유지되지 않아 RORα가 염증성 Th17 세포의 병인성 면역기능을 만성적으로 유지하는데 필수 인자라는 것을 증명했다.

이준용 교수는 “RORα와 같은 핵수용체 전사인자들은 리간드(ligand) 결합에 의해 유전자 발현을 유도하기 때문에 이러한 리간드 결합을 억제하는 합성 화합물들은 다양한 질병들을 치료하는데 상당한 잠재성이 있다”며 “이번 연구를 통해 염증성 Th17 세포에 의한 만성염증질환 치료를 위해 RORα를 표적으로 하는 합성 화합물과 면역 치료법 개발 가능성을 마련했다”고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단 우수신진연구와 연세대학교 의과대학 기초학신진교수 지원사업의 지원을 받았다.