거센 도전 마주할 만성 심부전 치료제 '엔트레스토'[블록버스터 톱아보기]

by김진호 기자
2022.10.29 13:00:00

[이데일리 김진호 기자]자신이나 가족의 질환 또는 투자 등 목적은 다를 수 있다. 제약바이오에 관심있는 사람이라면 들어봤을 법한 전 세계 블록버스터 약물을 2020년 기준 매출이 높은 순으로 소개한다. 약의 탄생과정부터 그 특징, 비슷한 계열의 경쟁 약물까지 두루 살펴본다.

이번에는 스위스 노바티스의 심부전 치료제 ‘엔트레스토’(성분명 사쿠비트릴·발사르탄)다. 2020년 기준 글로벌 시장 매출액은 25억 달러(당시 한화 약 2조9500억원)로 전체 의약품 중 매출 46위를 기록한 블록버스터다.

스위스 노바티스의 심부전 치료제 ‘엔트레스토’(성분명 사쿠비트릴·발사르탄)(제공=노바티스)

엔스레스토는 네프릴리신(neprilysin) 억제제인 사쿠비트릴과 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄의 고정 복합 약물이다. 이는 흔히 ‘안지오텐신 수용체 및 네프릴리신 억제제’(ARNi) 계열의 약물로 통한다.

여기서 네프릴리신은 혈관 활성 펩타이드를 분해하는 효소다. 사쿠비트릴은 혈관 활성 펩타이드의 양을 증가 시켜 네프릴리신의 효과를 상쇄시키는 역할을 한다. 또 신장 위에 위치한 호르몬 분비기관인 부신에 안지오텐신 수용체가 주로 분포한다. 부신은 신장을 통해 분비돼 혈중 나트륨과 칼륨 농도를 유지하는 역할을 한다. 스트레스 호르몬인 안지오텐신이 안지오텐신 수용체와 결합하면 부신에서 알도스테론이 분비돼, 혈관 수축을 일으킨다. 발사르탄은 안지오텐신 수용체에 작용해 혈관 수축을 막아 심부전 위험을 감소시킬 수 있는 물질 중 하나로 알려졌다.

노바티스가 사쿠비트릴과 발사르탄으로 구성한 엔트레스토를 개발했고, 임상에서 고칼륨혈증, 저혈압, 신장 기능 감소, 혈관 부종 등의 부작용이 확인됐다.

지난 2015년 미국 식품의약국(FDA)와 유럽의약품청(EMA) 등이 만성 심부전 치료제로 엔트레스토를 승인했다. 이듬해인 2016년 식품의약품안전처(식약처)와 호주 의약 당국 등도 같은 적응증으로 이 약물을 승인했다.



한국을 포함한 각국에서 적응증을 늘려온 엔트레스토는 현재 △‘좌심실 박출률이 40% 이하로 저하된 환자’(HFrEF) 대상 다른 심부전 치료제와 병용요법 △좌심실 박출률 40~60% 이하로 저하된 환자(HFmrEF)의 1차 치료제 △급성 비상보성 심부전환자의 1차 치료제 등으로 사용되고 있다.

이렇게 시장을 누벼온 엔트레스토의 경쟁 약물이 속속 등장했다. 주인공은 당뇨병치료제에서 심부전 치료제로 변신하고 있는 ‘나트륨-포도당 공동 수용체’(SGLT)-2 계열의 약물과 최근 등장한 신약 ‘베르쿠보’(성분명 베르시구앗) 등이다.

독일 베링거 인겔하임의 ‘자디앙’(성분명 엠파글리플로진)이나 영국 아스트라제네카의 ‘포시가’(성분명 다파글리플로진) 등 SGLT-2 계열 약물 등이 심부전 관련 적응증을 획득하고 있다. 특히 자디앙은 미국과 유럽, 한국 등 각국에서 HFrEF 및 좌심실 박출률 보존 심부전 환자(HFpEF) 등의 치료제로 적응증을 늘렸다. 당뇨병으로 인한 심부전, 당뇨병과 관계없는 좌심실 박출률 감소 및 보전 심부전 등 사실상 전체 심부전 환자에게 쓸 수 있는 최초의 SGLT-2 약물이 됐다.

또 독일 바이엘이 개발한 신개념 신부전 신약 베르쿠보 역시 각국에서 적응증을 늘리고 있다. 심장 수축도를 개선하는 ‘구아닐산 고리화 효소’ 자극제 방식의 약물인 베르쿠보는 국내외에서 이뇨제 등으로 효과를 보지 못한 좌심실 박출률 45% 미만 고위험 심부전 환자에게 다른 치료제와 병용하는 2차 치료제로 쓰이고 있다.

의약품 조사기관 유비스트에 따르면 엔트레스토의 지난해 국내 처방액은 전년(235억원) 대비 37% 상승한 323억원이었다. 하지만 최근 국내에서 베르쿠보와 자디앙이 심부전 관련 적응증을 추가하면서, 엔트레스토의 매출에도 변화가 올 수 있다는 분석이 나온다.

이밖에도 종근당(185750)과 한미약품(128940), 보령(003850) 등이 엔트레스토 제네릭을 개발해 오리지널 약물의 특허를 회피하기 위한 시도를 이어가고 있다.

노바티스는 현재 △2027년 7월 만료되는 용도특허 △2027년 9월 만료되는 결정형특허 △2028년 11월 만료되는 제제특허 △2029년 1월 만료되는 제제특허 등 4건을 등록했다. 최근까지 한미약품은 이들 4건의 주요 특허들을 회피하는 데 성공했다. 하지만 노바티스가 엔트레스토 관련 추가 특허를 등록하고 있어, 관련 제네릭이 출시될 시점은 미정인 상황이다.