'로슈·에이비엘바이오' 이중항체 BBB 셔틀 플랫폼 성능 현주소는?

by김진호 기자
2024.05.07 07:19:02

[이데일리 김진호 기자] 스위스 로슈가 뇌전달 플랫폼을 접목한 알츠하이머 대상 이중항체 신약 개발에 드라이브를 걸고 있다. 과거 회사가 3상에 실패했던 ‘간테네루맙’에 추가로 항체를 달아 뇌 전달률을 높인 이중항체 ‘트론티네맙’으로 재도전에 나선 것이다.

퇴행성 뇌질환 신약개발을 위해 혈액뇌관문(BBB)을 통과시킬 항체 기반 운반(셔틀) 플랫폼 보유 기업에 관심이 쏠리는 이유다. 국내에서는 에이비엘바이오(298380)가 로슈처럼 항치 기반 셔틀 플랫폼을 자체 확보해, 파킨슨병 대상 신약 임상을 시도하고 있다.

스위스 로슈나 에이비엘바이오는 약물을 뇌로 전달하는 항체 기반 혈액뇌관문(BBB) 운반(셔틀)플랫폼을 보유하고 있다.(제공=게티이미지, 각 사)

3일 제약바이오 업계에 따르면 로슈가 이중항체로 다시 한 번 알츠하이머를 정조준하고 나섰다. 현재까지 주요국에서 승인된 9종의 이중항체 신약 중 8종이 혈액암 적응증을 가지고 있다. 오직 로슈가 개발한 황반변성치료제 ‘바비스모’(성분명 파리시맙)만이 다른 적응증으로 이목을 집중시킨 바 있다. 이런 로슈가 이중항체의 저변을 확대하기 위해 주목한 질환은 바로 알츠하이머(치매)다.

지난 4월 로슈는 트론티네맙의 임상 1/2상 중간 결과, 해당 약물을 투약한 알츠하이머 환자군의 12주차 경과 시점에서 8명 중 5명의 뇌 속 아밀로이드베타 플라크가 사라진 것을 확인했다고 밝혔다. 트론티네맙은 BBB를 타깃하는 셔틀 항체와 아밀로이드베타를 타깃하는 간타네루맙을 연결한 이중항체다. 트론티네맙의 투약환자에서 기존 알츠하이머치료제의 주요 부작용인 뇌부종 이슈도 전혀 나오지 않았다.

업계에 따르면 알츠하이머 신약 ‘레켐비’(성분명 레카네맙)나 3상을 마친 신약 후보인 미국 일라이릴리의 ‘도나네맙’ 등이 아밀로이드베타 플라크(덩어리)를 없애는 데 6개월~1년 소요되는 것으로 알려졌다. 로슈 측은 자사 트론티네맙이 4개월만에 알츠하이머 원인 물질을 없애는 것을 고려해, 기존 물질의 효능을 크게 넘어설 수 있을 것이란 기대를 걸고 있다. 이를 가능케 한 BBB 셔틀 플랫폼이 화제를 모으고 있는 상황이다.

BBB는 평소에는 뇌 속에 불필요한 단백질이 들어오지 못하도록 보호하는 역할을 한다. 하지만 퇴행성 뇌질환이 발병한 환자를 치료할 때 BBB는 약물의 진입을 차단하는 걸림돌로 작용하게 된다.

이를 극복하기 위해 로슈는 ‘인간 트랜스페린 수용체1’에 결합하는 항체를 BBB 셔틀로 활용하는 뇌전달 플랫폼을 고안했다. 트론티네맙의 구성요소인 BBB 셔틀 항체가 인간 트랜스페린 수용체1과 결합하면, BBB막 투과해 뇌 속으로 진입하게 된다. 그런 다음 또다른 구성요소인 간타루네맙이 아밀로이드 베타 플라크를 타깃해 이를 공격한다.

지난해 11월 로슈는 미국국립보건원(NIH) 의학 데이터베이스 ‘펍메드’(Pubmed)에 트론테네맙의 효능 증명(POC) 연구 결과를 게재했다. 이 연구에 따르면 회사는 영장류에서 트론티네맙과 간타루네맙을 비교했다. 이때 트론티네맙과 간타루네맙 등은 순서대로 1㎏당 10㎎과 20㎎씩의 용량으로 투여됐다.



그 결과 절반의 용량으로 투여된 트론티네맙이 간타루네맙 대비 영장류 뇌 속에서 최소 4배에서 최대 18배까지 더 존재하는 것이 확인됐다. 뇌속 투과도가 높아진 트론티네맙이 아밀로이드베타 등을 없애는데 효과적일 수 있다는 기전을 증명한 셈이었다.

치매 신약 개발 분야 한 연구자는 “인지기능 개선 지표를 충족하지 못해 3상에서 실패한 것이 간타네루맙이다”며 “로슈가 이 물질의 초기 발굴부터 임상까지 20년간 연구를 수행한만큼 그 효능에 대한 자신감은 있었을 것이다”고 귀띔했다. 이어 “결국 뇌 전달률을 높이기만 하면 레켐비 이상의 인지기능 개선 효과를 보일 수 있을 것으로 보고, 이를 트론티네맙이라는 이중항체로 재탄생시킨 것 같다”고 설명했다.

혈액뇌관문(BBB) 표면 3차원 모식도. 스위스 로슈는 트랜스페린 수용체1을 타깃하는 항체, 국내 에이비엘바이오는 IGF1R을 타깃하는 항체를 기반으로 하는 BBB 운반(셔틀) 플랫폼으로 퇴행성 뇌질환 분야 신약 후보물질의 임상을 진행하고 있다.(제공=게티이미지)

국내에서는 에이비엘바이오가 자체 BBB 셔틀 플랫폼을 접목한 파킨슨병 대상 이중항체 신약 후보물질 ‘ABL-301’을 발굴했다. 회사는 지난 2022년 ABL-301의 글로벌 개발 권리 등에 대해 프랑스 사노피와 당시 1조3000억원 규모의 기술이전 계약을 체결하며 화제가 모았다. ABL-301은 현재 사노피의 주도로 미국 등에서 임상 1상이 진행되고 있으며, 에이비엘바이오에 따르면 올하반기 중 해당 임상의 예비 결과가 도출될 수 있을 것으로 전망되고 있다.

에이비엘바이오는 BBB 표면에서 발현률이 높은 ‘인슐린 유사 성장 인자 1 수용체’(IGF1R)를 타깃하는 항체를 BBB 셔틀로 확보했다. 회사는 이 BBB 셔틀에 대해 ‘그랩바디-B’ 플랫폼으로 명명해 부르고 있다.

에이비엘바이오가 2021년 밝힌 영장류 대상 전임상 연구 결과에 따르면 그랩바디-B를 통한 ABL-301의 뇌 전달효율은 BBB셔틀 항체를 달지 않은 일반 단일클론항체 대비 13배 가량 높은 것으로 분석됐다.

이중항체 신약 개발 업계 관계자는 “로슈와 에이비엘의 BBB셔틀 플랫폼을 같은 항체에 달아 뇌투과도를 직접 비교한 자료는 없다. 다만 양사 모두 10배 이상 뇌 전달률을 높이는 전임상 결과를 내놓고 있다”며 “트론티네맙에 대한 임상 1/2상 중간결과를 통해 실제 사람에서 로슈의 BBB 셔틀 효능이 확인된 만큼 현재로선 해당 분야에서 로슈가 최일선에 서 있다고 할 수 있을 것”이라고 말했다.

그는 이어 “BBB 셔틀 플랫폼이 임상에서 효능을 입증하고 이를 통한 신약이 가속승인이라도 받을 경우 그 플랫폼은 모든 퇴행성 뇌질환 분야로 확대 적용될 여지가 있다”며 “에이비엘바이오 ABL-301의 임상 1상에서 기본적인 탐색적인 효능이 나타나는지가 해당 플랫폼의 시장성 입증의 시작이 될 것”고 덧붙였다.