기초硏 연구진, DNA '손상우회 스위치' 찾아

by강민구 기자
2024.08.13 04:00:00

[이데일리 강민구 기자] DNA 손상으로 복제 장애가 발생해도 정상 DNA 합성이 재개되도록 도와주는 암 억제 단백질(ATAD5)의 새로운 역할이 밝혀졌다.

기초과학연구원(IBS)의 강석현 유전체 항상성 연구단 연구위원 연구팀은 ATAD5가 DNA 손상 시에도 DNA 복제가 중단되지 않도록 유도하는 손상우회 신호를 부적절하게 증폭되지 않도록 조절하고, 유전체 안정성을 유지하는 역할을 한다는 사실을 확인했다.

기초과학연구원 연구진.(왼쪽부터)강석현 연구위원, 류은진 전 박사후연구원, 강미선 전 연구위원, 유주영 학생연구원.(사진=기초과학연구원)

염색체 복제 과정에서 DNA 손상으로 복제 장애가 발생하면 합성 중인 DNA를 감싸 다양한 단백질과 DNA 간의 상호작용을 매개하는 필수 단백질 증식세포항원(PCNA)이 유비퀴틴 단백질과 결합해 유비퀴틴화가 일어난다.

유비퀴틴화된 PCNA(Ub-PCNA)는 DNA 손상복구 단백질들을 손상 부위로 끌어와 복제가 계속되도록 유도한다. 이는 부정확하고 비효율적이다. 탈유비퀴틴화 효소를 통해 Ub-PCNA에서 유비퀴틴이 제거돼야 정상 DNA 합성을 재개할 수 있지만, 탈유비퀴틴화 과정은 규명되지 않았다.

연구팀은 ATAD5 단백질이 탈유비퀴틴화의 핵심 인자임을 규명했다. 다양한 돌연변이를 이용해 이 단백질의 말단 부위가 DNA에 결합된 Ub-PCNA를 인식하고, Ub-PCNA를 변형 전의 PCNA로 환원시키는 탈유비퀴틴화 과정을 설명했다.



특히 돌연변이 ATAD5 단백질을 발현하는 세포를 이용해, ATAD5가 PCNA 탈장착 과정과 탈유비퀴틴화 과정을 동조화시켜 핵 내에 Ub-PCNA가 쌓이지 않도록 조절해 DNA 손상우회의 부적절한 증폭과 활성화를 막는 것으로 나타났다.

또 ATAD5 단백질과 탈유비퀴틴화 효소 USP7-USP11 간 상호작용을 발견해 이들이 UAF1-USP1 복합체와 함께 다중 유비퀴틴화 PCNA의 효율적 탈유비퀴틴화에 기여하는 것으로 분석됐다.

강석현 IBS 연구위원은 “앞으로 ATAD5와 탈유비퀴틴화 효소 복합체의 구조적 특성을 밝히고 그 생화학적 활성과 연계할 계획”이라며 “Ub-PCNA의 탈유비퀴틴 과정을 효과적으로 제어할 방법을 찾을 예정”이라고 말했다.

연구 결과는 ‘미국국립과학원회보(PNAS)’에 13일자로 온라인 게재됐다.

ATAD5 단백질은 DNA에 결합한 Ub-PCNA의 탈유비퀴틴화를 촉진한다.(자료=기초과학연구원)