ADC ‘트로델비’ 폐암서 효능 미충족...‘피노바이오·레고켐’희비 교차

by김진호 기자
2024.01.30 07:54:56

[이데일리 김진호 기자] 미국 길리어드사이언스(길리어드)는 최근 자사 항체약물접합체(ADC) 신약 ‘트로델비’의 비소세포폐암 적응증 확장을 위한 임상 3상에서 실패를 맛봤다. 경쟁약물인 일본 다이이찌산쿄의 ‘엔허투’가 미국과 유럽 연합(EU) 등에서 이미 해당 적응증을 확대 승인받은 것을 감안하면, 트로델비의 확장성에 빨간불이 들어온 셈이다.

국내 피노바이오는 트로델비, 레고켐바이오(141080)는 엔허투와 같은 계열의 항체를 사용한 주력 ADC파이프라인을 각각 개발하고 있다. 트로델비와 엔허투의 적응증 확대 전략과 그 성공 여부가 국내 후발주자의 개발 판도에도 영향을 줄 것이란 관측이 나온다.

항체약물접합체(ADC) 약물 ‘트로델비’와 ‘엔허투’ 등이 모두 비소세포폐암 적응증 확대를 시도했지만 희비가 엇갈렸다. 엔허투는 비소세포폐암 적응증을 확보했고, 트로델비는 실패했다.(제공=게티이미지, 각 사)

지난 22일(현지시간) 길리어드는 전이성 또는 진행성 비소세포폐암 환자 대상 트로델비(성분명 사시투주맙 고비테칸)의 임상 3상 결과, 1차 평가지표를 충족하지 못했다고 발표했다.

회사에 따르면 트로델비 사용군이 표준치료제인 도세탁셀 사용군 대비 유의미한 생존기간(OS)을 확보하지 못한 것으로 분석됐다. 적응증 확장 측면에서 트로델비가 경쟁약물인 엔허투(성분명 트라스투주맙 데룩스테칸)에 뒤쳐지게 됐다.

이번 비소세포폐암 적응증 확대 실패로 트로델비의 향후 매출 확장성이 제한적일 것으로 분석되고 있다. 전체 폐암 환자 중 84%가 비소세포폐암 환자다. 비소세포폐암 환자 중 HER2 과발현 환자는 6~35%, HER2 돌연변이는 1~2% 수준이다. HER2 관련 시장은 10조원 수준이다. 집계가 완료된 2022년 기준 엔허투의 글로벌 매출은 약 13억 달러, 트로델비는 6억8000만 달러의 매출을 각각 기록했다.

엔허투는 2019년 ‘상피세포성장인자수용체(HER)2’ 양성 유방암 2차 치료제로 미국에서 최초 승인됐다. 이후 2021년~2023년 사이 미국, EU 등에서 HER2 저발현 유방암과 HER2 양성 및 변이 폐암, HER2 양성 위암 등의 적응증을 모두 획득했다. 반면 트로델비는 이보다 뒤늦은 2021년 미국에서 삼중음성유방암 치료제로 최종 승인됐다. 이 약물에 대해 새롭게 추가된 적응증은 ‘전이성호르몬수용체’(HR) 양성 및 HER2 음성 유방암이 전부다.

일각에서는 적응증 확장 국면에서 트로델비와 엔허투의 희비를 가른 이유로 ADC의 뼈대를 이루는 항체가 지목되고 있다. ADC는 항체와 접합체(링커), 톡신(페이로드) 등으로 약물을 설계하는 기술이다. ADC에서 항체는 암으로 안내하는 동시에 1차 공격을 수행한다. 암으로 이동한 후에는 톡신이 2차 공격을 가해 효능을 극대화할 수 있는 것으로 알려졌다.

트로델비는 유방암이나 방광암 등 표면에 특히 많은 Trop-2 단백질을 타깃하는 사시투주맙을 항체로 썼다. 이와 달리 엔허투는 스위스 로슈의 ‘허셉틴’의 성분인 트라스투주맙을 항체로 사용했다. 두 약물의 톡신은 모두 국소이성질화효소(토포아이소머레이즈) 억제 계열을 쓴 것으로 알려졌다.



이미 많은 연구에서 유방암이나 위암 등과 같은 일부 고형암에선 트라스투주맙의 타깃 능력인 사시투주맙을 넘어선다는 연구들이 많았다. 반면 비소세포폐암에선 트라스투주맙 역시 별다른 효능을 발휘하지 못한 바 있다.

실제로 트라스투주맙이나 이를 활용해 만든 로슈의 1세대 ADC인 ‘캐사일라’(성분명 트라스투주맙 엠탄신) 등은 모두 비소세포폐암에서 충분한 표적 치료효과를 입증하는데 실패했다. 이런 와중에 엔허투가 트라스투주맙을 차용한 약물 중 처음으로 비소세포폐암에서 효과를 보여 주목받았다.

항암 신약 개발 분야 한 연구자는 “트라스투주맙을 활용한 이전 약물과 달리 엔허투만이 임상에서 그 효능을 입증한 이유는 명확히 말하기 어렵다. 트로델비의 실패 역시 항체로 쓰인 사시투주맙 때문이라고 단정할 수 없다”며 “분명한 것은 엔허투의 확장성에 대한 학계와 관련 업계의 신뢰가 높아지고 있다는 것”이라고 설명했다.

길리어드 역시 트로델비에 대한 비소세포폐암 적응증을 완전히 포기한 것은 아니다. 지난해 9월 회사는 비소세포폐암 환자의 1차 치료 단계에서 트로델비와 미국 머크의 면역항암제 ‘키트루다’(성분명 펨브롤리주맙)를 병용하는 임상 2상에서 치료 효능을 확인했다고 밝힌 바 있다.

(제공=각 사)

이 같은 글로벌 기업들의 개발상황을 예의 주시하는 국내 기업은 크게 2곳이다.

먼저 피노바이오는 트로델비처럼 Trop2 단백질 타깃 항체와 자체 개발한 Top1 저해 ‘켐토테신’을 접목한 ADC 신약 후보 ‘PBX-001’을 발굴해 삼중음성유방암 대상 전임상 연구를 수행하는 중이다.

레고켐바이오는 유방암 대상 ‘LCB14’와 삼중음성유방암 ‘LCB84’를 발굴한 바 있다. LCB14와 LCB84는 순서대로 각각 트라스투주맙과 Trop-2 타깃 항체를 활용했다. 레고켐바이오에 따르면 영국 익수다테라퓨틱스가 LCB14의 유방암 관련 임상 1상을 호주에서 진행 중이다. 또 중국 포순제약은 LCB14에 대한 유방암(3상)과 비소세포폐암 및 위암(2상) 등의 임상을 자국에서 진행하고 있다. LCB84와 관련한 미국 내 임상 1/2상은 레고켐바이오가 수행하는 중이다.

ADC 개발 업계 한 관계자는 “후발 기업인 국내사는 대표 적응증부터 우선 성공하는 것이 관건이다”며 “그 이후에 경쟁 약물이 성공한 적응증을 고려하거나, 아예 새로운 적응증을 발굴하는 방법이 있다. 대부분은 보다 안전하게 전자를 선택한다. 결국 성공하면 경쟁약물이 될 것이기에 그 적응증 확대 상황을 꾸준히 확인하고 있다”고 말했다.