미래창조과학부는 권호정 교수(연세대) 연구팀이 비수식 화합물의 표적 단백질 결정 방법을 제시했다고 10일 밝혔다. 이를 통해 천연물 유래 생리활성 화합물과 약물의 표적 단백질 결정 및 검증기술을 강화할 수 있을 것으로 전망했다.
이번 연구결과는 천연물 분야의 학술지 ‘내추럴 프로덕트 리포츠(Natural Product Reports)’ 4일자에 게재됐다.
최근 한국인 주요 사망원인인 암을 치료하기 위해 외과수술, 방사선 치료와 함께 다양한 항암제가 개발되고 있다.
특히 여성암과 폐암에 탁월한 효능을 보이는 택솔(taxol)은 미국의 국립암연구소에서 주목나무에서 발견한 대표적인 천연 항암제로 택솔의 표적 단백질은 세포내 미세소관의 구성 단백질인 튜불린과 결합하며 미세소관 형성을 억제함으로써 암 세포분열을 방해하는 것이 규명됐다.
이처럼 천연 화합물을 질환 치료제로 개발하기 위해서는 화합물의 작용원리를 분자 및 생체수준에서 정확하게 규명해야 부작용 예측과 상용화가 가능하다. 이에 많은 연구자들은 생리활성 화합물의 작용원리 연구를 위한 약물의 효율적 표적 단백질 결정 기술을 필요로 하고 있는 실정이다.
인간의 질병치료에 사용되는 신약 개발 및 신약 선도물질의 발굴에 있어서 핵심이 되는 단계 중 하나는 신약의 표적 단백질을 결정하고 검증해, 화합물의 생체 내 작용 원리와 약효의 유효성을 연구하는 것이다.
기존의 생리활성 화합물의 표적 단백질 결정 기술은 화합물의 수식을 이용한 친화 크로마토그래피(affinity chromatography)를 주로 이용하고 있다. 그러나 동 방식은 시간적·경제적 효율성이 떨어질 뿐만 아니라 생리활성 화합물의 구조적 변형으로 인해 약리 활성을 보장할 수 없고 수식이 어려운 화합물, 즉 천연 화합물은 연구가 불가능하다는 한계점이 있다.
이러한 수식 방법의 한계점을 극복하기 위해 대표적인 비수식 화합물의 표적 결정 방법을 종합 비교·분석해 이를 통해 표적 단백질 검증이 불가능 했던 천연 화합물의 새로운 표적 단백질 결정 방법을 제시했다.
연구진은 표적 단백질과 생리활성 화합물이 결합하게 되면 외부 에너지에 대한 영향력이 감소함으로써 단백질의 구조적 안정성이 증가한다는 것을 알아냈다. 동일 원리를 이용한 대표적인 비수식 화합물의 직접적 표적 단백질 결정 방법으로 표적 단백질의 단백질 분해 효소 저항성 변화 원리의 DARTS, 변성제에 대한 메티오닌 산화력의 변화 원리의 SPROX, 화합물 결합에 따른 열 저항성 증가 원리를 이용한 CETSA와 TPP 방법을 통해 천연 화합물들의 표적 단백질 결정법을 비교·분석했다.
또한 세포의 유전적 변형 및 조작을 통한 방식과 생물정보 데이터 기반 비교 분석법을 통한 천연 화합물의 표적 단백질 결정법에 대한 연구방법을 제시했다.
천연물 유래 생리활성 화합물은 효과적인 치료제로서 현대의약품으로 개발하기 위해 작용원리에 대한 지속적 연구가 필요하다.
이를 위해 기존 연구방법의 한계점을 극복한 새로운 비수식 화합물의 표적 단백질 결정 연구 방법을 관련 연구자들에게 소개해 향후 천연 화합물 및 약물의 작용원리 규명 및 개발연구에 큰 기여를 할 것이다.
이번 논문에서 비교·분석하고 있는 필수적 약물의 표적단백질 결정 기술을 효율적으로 활용하면 치료제의 개발뿐만 아니라 천연 화합물이나 약물의 난치병 질환 치료 효과를 검증하는 수단으로 사용가능하다.
또한 이번 연구결과로 구축한 비수식 화합물의 표적 단백질 결정 플랫폼과 생체 내 효능 및 안정성·독성 검증 시스템을 연구자들이 이용하게 되면 기존의 신약 개발의 효율성을 크게 강화할 것으로 기대된다.
권호정 교수는 “기존에 화합물의 수식방법에 의한 표적 단백질 결정법에서 벗어나 비수식 화합물을 활용한 표적 단백질 결정법을 사용해 신약 개발뿐만 아니라 난치병의 원리를 규명하는 원천적 생명현상 규명에도 큰 기여를 할 것이다”라고 연구의 의의를 설명했다.
한편, 이번 연구는 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구) 및 바이오기술개발사업 지원으로 연구를 수행했다.
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