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최근 항암 신약개발 분야에서는 하마(Hippo) 주름을 닮은 ‘히포 신호전달경로’ 관련 인자들의 비정상적 돌연변이가 악성 암종의 성장에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지면서 해당 신호전달경로 중 하나인 TEAD 전사인자를 억제하는 약물개발에 대한 관심이 높아지고 있다.
히포 신호전달경로는 세포의 증식 및 사멸을 통해 동물의 기관 크기를 조절하고, 세포의 핵 내에서 표적 유전자의 발현을 조절한다. 특히, 히포 신호전달경로에서 발생한 돌연변이는 신호전달에 관여하는 YAP 단백질의 상향조절과 핵내 이동을 촉진하여 이와 결합한 TEAD 전사인자(YAP-TEAD)를 활성화시킴으로써 악성중피종(MPM), 수막종(meningioma), 비소세포폐암(NSCLC) 등 다양한 악성암을 유발한다.
또한 YAP-TEAD는 전이성 암과 약물저항성 재발암에서 암세포 증식, 전이 및 침윤 등을 통해 증상을 악화시키고 암세포의 면역회피에 관여하는 PDL1을 발현해 치료를 어렵게 하는 것으로 알려져 있다.
펠레메드는 기존 YAP-TEAD 저해제와는 다른 새로운 작용기전을 통해 우수한 YAP-TEAD 저해와 강력한 항암 효능을 가진 후보약물 PLM-103의 개발에 성공해 물질특허 출원을 마쳤다. 이어 PLM-103의 후속 비임상 및 임상 연구개발을 추진하고 있다.
특히 펠레메드 PLM-103은 악성중피종에서 경쟁약물 대비 비교 우위의 동물효능을 보였으며 또한 기존 TEAD-팔미토일화(palmitoylation) 저해약물의 타겟 암종 확장성의 한계를 극복하기 위해 식도암, 신장암, 췌장암에 대한 확장 가능성도 확인했다.
현재까지 개발되고 있는 대부분의 YAP-TEAD 저해제들은 YAP과의 결합을 위해 필요한 TEAD의 구조적 복합체인 TEAD-팔미토일화(palmitoylation)의 형성을 차단하는 기전에 집중하고 있다.
그러나 이들 저해제들은 최근의 임상시험 결과에서 안정질환(Stable disease, SD)에 해당하는 낮은 환자 반응률 (Partial or Complete Response)에 대한 제고의 필요성이 제기됐다. 더불어 TEAD에 직접적으로 결합하는 약물의 표적(on-target) 독성으로 신장 독성이 알려졌고, 제한적인 타겟 암종(Target Patients Population)의 한계에 대한 확장성 확보의 필요성도 대두되고 있다.
김용철 펠레메드 대표는 “기존의 한계를 극복할 수 있는 보다 발전된 YAP-TEAD 기능 저해 약물에 대한 신약 개발 업계의 요구를 반영해 새로운 신약 후보물질을 발굴할 수 있었다”며 “향후 각 암종의 YAP-TEAD 활성화 기전과 연관된 바이오마커에 대한 연구와 전문적인 비임상연구 및 임상설계를 통해 경쟁력있는 치료제 개발에 박차를 가할 것”이라고 말했다.
한편 펠레메드는 약물설계와 합성에 대한 축적된 역량 및 인공지능 신약개발 기술을 적용해 다수의 표적항암제 파이프라인을 지속적으로 개발하고 있다. FLT3 저해제에 저항성을 가진 급성골수성백혈병(AML) 치료물질인 PLM-102는 비임상연구를 성공적으로 마치고 한국과 미국에 IND 신청을 진행하고 있다.
