새로운 AXL 억제제로 위암 면역항암치료 내성 극복

[이데일리 이순용 기자] 말기 위암인 4기 단계에서 3세대 항암제인 면역관문억제제의 치료 효과를 높이는 새로운 치료법이 제시됐다.

한국인에게 발생률이 높은 위암은 최근 조기 발견 및 최소침습수술로 생존율이 증가 추세지만, 다른 부위로 전이돼 수술(절제)이 힘든 위암 4기는 방사선 혹은 항암화학요법 치료를 한다.

아주대병원 위장관외과 허훈 교수팀(이다경 박사 후 연구원, 김태훈 대학원생)은 현재 대표적인 3세대 항암제인 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor; ICI)에 내성(치료효과를 보이지 않는)을 보이는 위암에서 ‘GAS6 리간드에 의한 AXL 수용체’의 활성화를 확인했다고 밝혔다.

또 동종이식 마우스 모델에서 면역관문억제제인 Anti-PD-1과 함께 GAS6·AXL 특이적 억제제 병용요법을 시행한 결과, 종양 감소 및 종양 내 면역세포의 침투가 증가하면서 치료효과가 증가하는 것을 확인했다.

이러한 단백질 GAS6를 유전적으로 억제시킨 위암 세포주에서 면역반응 억제와 관련된 유전자 발현의 감소가 확인됐으며, 이 세포를 이용해 제작한 동종이식 마우스 모델에서 종양 내 면역세포들의 침투 증가를 확인했다. 즉, GAS6 리간드에 의한 AXL 활성화가 위암 종양 내 면역 반응 억제에 중요한 역할을 하는 것을 확인했다.

연구팀은 이번 연구는 ‘GAS6·AXL 신호 전달 경로‘가 면역관문억제제에 반응하지 않는 주요 내성 기전일 가능성을 확인했다는 데 의의가 있다고 강조했다.

위암 4기의 경우, 1세대 항암제인 화학항암제를 거쳐 2세대 표적항암제로 환자의 예후를 향상시키고 있으나 이는 2~3개월 정도의 생존율 향상으로, 3세대 항암제인 면역관문억제제에 기대를 갖고 많은 연구와 임상시험이 이뤄지고 있다. 면역관문억제제는 현재 폐암·흑색종 환자에 활발히 사용하고 있고, 위암의 경우 연구마다 차이나는 반응을 보여 아직 1차 치료제로 인정받지 못하고 있다.

허훈 교수는 “면역관문억제제에 치료 내성을 보인 동종이식 마우스 모델에서 GAS6·AXL 신호 전달을 억제하는 약제와 면역관문억제제 병용요법을 통해 종양 감소 등의 의미있는 효과를 확인했다”고 밝혔다. 또 “이번 연구가 위암 4기에서 3세대 면역요법의 성공률을 높이는 새로운 치료법 개발에 기여하길 기대한다”고 덧붙였다.

이번 연구는 11월 국제 학술지 Life Sciences에 ‘Targeting GAS6/AXL signaling improves the response to immunotherapy by restoring the anti-immunogenic tumor microenvironment in gastric cancer(GAS6·AXL 신호 전달을 표적으로 위암에서 항면역원성 종양 미세환경을 복원함으로써 면역요법에 대한 반응 향상)란 제목으로 게재됐다.