17일 제약바이오 업계에 따르면 레고켐바이오는 종양 미세환경 조절을 통해 약물 효과를 극대화할 수 있는 저분자화합물 기반 면역항암제 ‘LCB33’에 대한 연구에 박차를 가하고 있다.
3세대 항암제로 불리는 면역항암제는 암세포에 직접 작용하지 않고 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 선택적으로 제거한다. 하지만 췌장암, 대장암, 삼중음성유방암 등 일부 암종에서는 낮은 약물반응성을 보이고 약물 투여 후 저항성이 관찰되는 한계를 가지고 있어 이를 극복하기 위한 병용요법 등이 활발하게 연구되고 있다.
현재 전임상 단계인 LCB33은 특정 암 세포막에 높게 나타나는 ENPP1을 억제하는 기전의 약물이다. ENPP1는 바이러스나 비자연적인 DNA를 감지할 때 세포에서 생성되는 ‘cGAMP’를 분해하는 현존 유일의 효소다. cGAMP은 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 담당하는 STING에 특이적으로 결합해 활성화시키기 때문에 항암 효과를 위해서는 ENPP1 제어가 필수적이다.
LCB33는 ENPP1을 억제해 종양내 STING 경로를 회복시켜, 선천성 면역을 활성화하고 종양미세환경을 개선시킨다. 기존 면역항암제는 면역세포가 정상세포를 공격하는 면역 매개 부작용이 나타날 수 있지만, ENPP1 저해제는 면역세포 활성화에 직접적으로 관여하지 않아 부작용 우려가 적다는 점이 장점이다.
LCB33은 생체 내·외(in vivo, iv vitro) 시험을 통한 면역활성 사이토카인 분비를 측정 연구에서 강력한 분비능을 보이면서 경쟁 약물 대비 탁월한 효과를 보이기도 했다.
레고켐바이오 관계자는 “DNA가 손상된 암세포에서 cGAMP의 생성이 증가된다고 보고돼 있기 때문에, 방사선치료 및 화학요법 등 다양한 암 표적 치료요법에 ENPP1 저해제를 더하는 경우 직-간접적 항암 전략이 되며 더 큰 효과를 보일 것”이라고 말했다.
◇PD-(L)1과 병용시 효과 극대화…병용 요법에 집중
특히 LCB33은 PD-(L)1 계열 면역항암제와 병용요법에서 큰 효과를 보이면서 기대감을 높였다. PD-(L)1이 타깃으로 하는 후천성 면역을 활성화하는 동시에 선천성 면역인 STING을 활성화하면서 약물의 효과를 극대화시키는 것이다.
생체 내·외 시험 결과를 바탕으로 이뤄진 대장암 마우스 암세포 이식 동물모델 효능 평가에 따르면, LCB33은 경쟁 제품 대비 낮은 투여용량에서도 병용 약물인 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)에 의한 종양성장 억제 및 면역활성 세포의 양적 증가를 확인했다.
구체적으로 레고켐바이오는 PD-(L)1 15mpk 단독 투여, LCB33 5mpk 단독 투여, LCB33 2mpk와 PD-(L)1 5mpk 병용투여, LCB33 5mpk와 PD-(L)1 5mpk 병용투여군으로 나눠 실험을 실시했는데 LCB33 5mpk와 PD-(L)1 5mpk 병용투여군에서 종양의 용적이 가장 억제된 것으로 나타났다.
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레고켐바이오는 지금까지 실시된 연구결과를 바탕으로, GLP기관에서의 독성 연구를 올해 하반기부터 시작할 예정이다. 또 내년에는 글로벌 임상 진입을 위해 임상시험을 신청한다는 계획이다.
레고켐바이오 관계자는 “LCB33은 자사의 의약화학기술을 활용한 저분자화합물”이라며 “더 큰 효과를 보였던 병용요법 전략을 중심으로 임상을 진행할 예정”이라고 말했다.
